Πέμπτη, 25 Φεβρουαρίου 2010

Εγώ, ο ιός. Γιατί είμαστε άνθρωποι μόνο κατά το ήμισυ!

Oταν, το 2001, το ανθρώπινο γονιδίωμα αποκωδικοποιήθηκε για πρώτη φορά, βρεθήκαμε αντιμέτωποι με μια σειρά εκπλήξεις. Η πρώτη ήταν η έλλειψη γονιδίων: εκεί που αναμέναμε περί τις 100.000 δεν βρέθηκαν περισσότερα από 20.000. Μια μεγαλύτερη έκπληξη ήλθε από την ανάλυση των αλληλουχιών η οποία αποκάλυψε ότι αυτά τα γονίδια δεν αντιπροσώπευαν παρά το 1,5% του γονιδιώματός μας. Αυτό επισκιάζεται από DΝΑ ιικής προέλευσης το οποίο φτάνει το 9% του ανθρωπίνου γονιδιώματος. Και σαν να μην έφτανε αυτό, τεράστια κομμάτια του γονιδιώματός μας αποτελούνται από μυστηριώδεις ιικής φύσεως αλληλουχίες που ονομάζονται μεταθετά στοιχεία, κομμάτια εγωιστικού DΝΑ που φαίνεται ότι δεν έχουν καμία άλλη λειτουργία παρά να δημιουργούν αντίγραφα του εαυτού τους. Αυτές αποτελούν το 34% του γονιδιώματός μας. Στο σύνολό τους, τα ιικού τύπου στοιχεία του γονιδιώματός μας αντιστοιχούν στο μισό DΝΑ μας. Κάποτε αυτό είχε θεωρηθεί άχρηστο, αλλά τώρα γνωρίζουμε ότι ένα μέρος του παίζει βασικό ρόλο στη βιολογία μας. Οσο για την προέλευση και τη λειτουργία του υπολοίπου, απλούστατα δεν γνωρίζουμε.

Ετσι, το ανθρώπινο γονιδίωμα παρουσιάζει ένα παράδοξο. Πώς ήρθε αυτό το ιικό DΝΑ; Τι ρόλο έχει παίξει στην εξέλιξή μας και πώς επιδρά στη φυσιολογία μας; Προκειμένου να απαντηθούν αυτά τα ερωτήματα θα πρέπει να διερευνηθεί η καταγωγή του γονιδιώματός μας- μια ιστορία φανταστικότερη από ό,τι θα είχαμε μαντέψει, με τους ιούς να παίζουν μεγαλύτερο ρόλο από αυτόν που θα πιστεύαμε. Συχνά οι ιοί συσχετίζονται με επιδημίες και υψηλή θνησιμότητα, ευλογιά, γρίπη, ΑΙDS. Υποστηρίζω ότι αυτοί οι λοιμώδεις ιοί αλληλεπιδρούν επίσης με τους ξενιστές τους με έναν πιο ανεπαίσθητο τρόπο και πως, μέσω της συμβίωσης, έχουν σημαντικές επιπτώσεις στην εξέλιξη των ξενιστών τους. Σήμερα έχουμε ολοένα και αυξανόμενες ενδείξεις ότι αυτό είναι αλήθεια, και πειστικότατες ενδείξεις ότι οι ιοί έχουν αλλάξει την ανθρώπινη εξέλιξη.


Οι ιοί ως σύντροφοι

Η συμβίωση λειτουργεί σε πολλά και διαφορετικά επίπεδα βιολογικής οργάνωσης. Στο ένα άκρο της κλίμακας βρίσκεται η απλή ανταλλαγή μεταβολιτών. Ενα καλό τέτοιο παράδειγμα είναι οι συνεργασίες μεταξύ μυκήτων και ριζικών συστημάτων φυτών, οι οποίες παρέχουν στο φυτό μέταλλα και στον μύκητα σάκχαρα. Στο άλλο άκρο βρίσκονται οι συμπεριφορικού τύπου συμβιώσεις, χαρακτηριστικό παράδειγμα των οποίων είναι οι σταθμοί καθαρισμού, όπου θαλάσσιοι θηρευτές κάνουν ουρά προκειμένου μικρά ψάρια και γαρίδες να καθαρίσουν το στόμα τους από παράσιτα και υπολείμματα τροφής.

Η συμβίωση μπορεί επίσης να λειτουργήσει και στο γενετικό επίπεδο, όπου οι συνέταιροι ανταλλάσσουν γονίδια. Ενα καλό τέτοιο παράδειγμα είναι το θαλάσσιο σαλιγκάρι Εlysia chloroticaτο οποίο απομονώνει χλωροπλάστες από τα φύκη που καταναλώνει και στη συνέχεια τους μεταφέρει σε κύτταρα του γαστρεντερικού συστήματός του, όπου του παρέχουν θρεπτικά υλικά. Το γονιδίωμα του σαλιγκαριού περιέχει επίσης γονίδια τα οποία έχουν προέλθει από τα φύκη, καθώς οι χλωροπλάστες των φυκών δεν θα μπορούσαν να λειτουργήσουν διαφορετικά.

Το γονιδίωμα του σαλιγκαριού μπορεί λοιπόν να θεωρηθεί ένα μείγμα μυκητιακών και σαλιγκαρίσιων γονιδίων.

Αυτή η ιδέα της γονιδιακής συμβίωσης είναι κεφαλαιώδους σημασίας προκειμένου να απαντηθούν ερωτήματα που αφορούν την προέλευση του ανθρωπίνου γονιδιώματος, καθώς ισχύει και για ιούς και για τους ξενιστές τους. Οι ιοί είναι υποχρεωτικά παράσιτα.

Δεν μπορούν να αναπαραχθούν παρά μό νο στα κύτταρα των ξενιστών τους, έτσι ο κύκλος ζωής τους περιλαμβάνει τη δημιουργία στενών συνεταιριστικών σχέσεων. Υπό αυτή την έννοια οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ ιών και ξενιστών μπορούν να θεωρηθούν συμβιωτικές.

Για πολλούς ιούς, όπως π.χ. ο ιός της γρίπης, αυτές οι σχέσεις είναι παροδικές. Αλλά κάποιοι προκαλούν μόνιμες λοιμώξεις, καθώς δεν αφήνουν ποτέ το σώμα του ξενιστή τους. Τέτοιου είδους μακρόχρονες σχέσεις αλλάζουν τη φύση της συμβίωσης καθιστώντας πιθανότερη την αμοιβαιότητα. Η διαδικασία αυτή συχνά ακολουθείται από μια αναγνωρίσιμη φάση την οποία έχω ονομάσει «επιθετική συμβίωση».


Κουνέλια και άνθρωποι

Ενα παράδειγμα επιθετικής συμβίωσης αποτελεί η επιδημία μυξωμάτωσης μεταξύ των κουνελιών της Αυστραλίας, τη δεκαετία του 1950. Το ευρωπαϊκό κουνέλι εισήχθη στην Αυστραλία το 1859, ως πηγή φαγητού. Χωρίς φυσικούς θηρευτές, οι πληθυσμοί τους εμφάνισαν εκρηκτική ανάπτυξη με αποτέλεσμα την καταστροφή των καλλιεργειών. Το 1950, κουνέλια μολυσμένα με τον μυξοϊό απελευθερώθηκαν εσκεμμένα στο περιβάλλον. Σε διάστημα τριών μηνών, το 99,8% των κουνελιών της Νοτιοανατολικής Αυστραλίας ήταν νεκρά.

Παρά το γεγονός ότι η επιδημία μυξωμάτωσης δεν είχε σχεδιαστεί ως ένα εξελικτικό πείραμα, είχε εξελικτικές συνέπειες. Ο φυσικός ξενιστής του μυξοϊού είναι το βραζιλιάνικο κουνέλι, στο οποίο δεν προκαλεί παρά ήσσονος σημασίας δερματικά εξανθήματα. Τώρα, το ίδιο συμβαίνει και με τα κουνέλια της Αυστραλίας. Κατά τη διάρκεια της επιδημίας επιλέχθηκαν οι ιοί με τη γενετική ποικιλομορφία που τους επέτρεπε να επιβιώσουν από τη λοίμωξη. Ετσι, τους μαζικούς θανάτους του λοιμού ακολούθησε η συνεξέλιξη και τώρα κουνέλια και ιός συνυπάρχουν σε μια μη παθογόνο αμοιβαιότητα.

Φανταστείτε τώρα έναν αντίστοιχο ιό να πλήττει ένα πρώιμο ανθρώπινο πληθυσμό στην Αφρική. Η επιδημία θα ακολουθούσε παρόμοια πορεία, με τον λοιμό να ακολουθείται από μια περίοδο όπου οι επιζήσαντες συνεξελίσσονται με τον ιό. Υπάρχουν ενδείξεις ότι αυτό έγινε κατ΄ επανάληψη κατά τη διάρκεια της εξέλιξής μας, παρά το γεγονός ότι δεν γνωρίζουμε πότε και μέσω ποιων λοιμωδών παραγόντων. Ακόμη και σήμερα, οι ιικές λοιμώξεις μεταβάλλουν τον ρου της ανθρώπινης εξέλιξης. Παρά το γεγονός ότι η φάση του λοιμού αμβλύνεται από ιατρικές παρεμβάσεις στην πανδημία του ΑΙDS, παρατηρούμε φαινόμενα επιλεκτικής πίεσης τόσο στους ανθρώπους όσο και στους ιούς. Παραδείγματος χάριν, το ανθρώπινο γονίδιο ΗLΑ-Β παίζει σημαντικό ρόλο στην απόκριση στην μόλυνση από τον ιό ΗΙV-1 και διαφορετικοί αλληλόμορφοι εμφανίζουν ισχυρή συσχέτιση με την εξέλιξη της νόσου. Είναι λοιπόν πιθανόν ότι διαφορετικοί αλληλόμορφοι του ΗLΑ-Β γονιδίου ασκούν επιλεκτική πίεση στον ιό, ενώ οι συχνότητες του ΗLΑ-Β στον πληθυσμό είναι πολύ πιθανό να επηρεάζονται από αυτόν. Πρόκειται για συμβιογένεση εν δράσει.


Τίνος είναι το γονιδίωμα;

Πώς μας φέρνει αυτό κοντύτερα στην κατανόηση της σύνθεσης του ανθρώπινου γονιδιώματος; Ο ΗΙV-1 είναι ένας ρετροϊός, μια ομάδα RΝΑιών που μετατρέπει το RΝΑ του σε DΝΑ πριν το εντάξει στα χρωμοσώματα του ξενιστή του. Αυτή η διαδικασία, η οποία είναι γνωστή ως ενσωμάτωση (endogenisation), μετατρέπει έναν μολυσματικό ιό σε έναν μη μολυσματικό ενδογενή ρετροϊό (Ηuman non-infectious endogenous retrovirus, ΗΕRV).

Η ενσωμάτωση επιτρέπει στους ρετροϊούς να φέρουν τη γενετική συμβίωση σε ένα νέο επίπεδο. Συνήθως πρόκειται για μια επιμήκυνση του κανονικού λοιμώδους κύκλου του ιού, όταν για παράδειγμα αυτός μολύνει κύτταρα του αίματος. Οταν όμως συμβεί ο ιός να ενσωματωθεί σε ένα χρωμόσωμα στα ωάρια ή στα σπερματοζωάρια του ξενιστή, μπορεί να αποτελέσει μέρος του γονιδιώματος των επόμενων γενιών.

Τέτοιου είδος ενσωμάτωση έχει λάβει χώρα κατ΄ επανάληψη στην εξέλιξή μας και αποτελεί την πηγή του ιικού DΝΑ στο γονιδίωμά μας. Το ανθρώπινο γονιδίωμα περιέχει χιλιάδες ΗΕRV προερχόμενα από 30-50 διαφορετικές οικογένειες ιών. Οι επιστήμονες θεωρούν ότι πρόκειται για την κληρονομιά που μας άφησαν οι επιδημίες που έπληξαν το ανθρώπινο είδος καθ΄ όλη τη διάρκεια της εξελικτικής ιστορίας μας. Με άλλα λόγια, είμαστε οι απόγονοι των επιζησάντων μιας βασανιστικής, αν και βίαια δημιουργικής, σειράς ιικών επιδημιών.



100 χρόνια αγώνας για τα κοάλα

Ενσωμάτωση συμβαίνει αυτή τη στιγμή καθώς μια ρετροϊική επιδημία έχει πλήξει τα κοάλα της Αυστραλίας. Ο ρετροϊός ΚoRv εμφανίστηκε πριν από περίπου 100 χρόνια και έχει ήδη εξαπλωθεί στο 75% των κοάλα, σκοτώνοντας πλήθος ζώων ενώ ταυτόχρονα περνά στα αναπαραγωγικά κύτταρα των επιζώντων.

Οι ρετροϊοί δεν έχουν το μονοπώλιο στην ενσωμάτωση. Πρόσφατα εντοπίστηκαν γονίδια ενός bornavirus στα γονιδιώματα πολλών θηλαστικών, του ανθρώπου συμπεριλαμβανομένου. Πρόκειται για τον πρώτο μη ρετροϊό που εντοπίζεται στο γονιδίωμα ενός ζώου. Σύμφωνα με τις ενδείξεις, αυτός εισέβαλε στα αναπαραγωγικά κύτταρα του προγόνου των θηλαστικών πριν από 40 εκατομμύρια χρόνια. Αναμένονται πολλές ακόμη τέτοιες ανακαλύψεις, οι οποίες πιθανόν θα δώσουν μια εξήγηση για την προέλευση του μυστηριώδους μισού του ανθρωπίνου γονιδιώματος.

Η ικανότητα των ιών να ενώνονται γενετικά με τους ξενιστές τους έχει ξεκάθαρη εξελικτική σημασία. Για τον ξενιστή σημαίνει νέο υλικό για εξέλιξη. Αν συμβεί ο ιός να έχει μεταφέρει ένα χρήσιμο γονίδιο, η φυσική επιλογή θα δράσει πάνω του και, ως να ήταν μια χρήσιμη μετάλλαξη, θα το διασπείρει στον πληθυσμό. Θα μπορούσε άραγε ένα ιικό γονίδιο να είναι χρήσιμο σε ένα θηλαστικό; Μη στοιχηματίσετε εναντίον αυτής της ιδέας. Οι ρετροϊοί έχουν μια μακρά συνεξελικτική σχέση με τους ξενιστές τους, κατά τη διάρκεια της οποίας έχουν αναπτύξει την ικανότητα να χειρίζονται τις άμυνες των ξενιστών για τους δικούς τους στόχους. Είναι λοιπόν αναμενόμενο τα γονίδια των ιών που μολύνουν ανθρώπους να είναι συμβατά με την ανθρώπινη βιολογία.

Αυτό ισχύει και για το ρυθμιστικό DΝΑ. Ενας ιός που ενσωματώνεται στα αναπαραγωγικά κύτταρα δεν φέρνει μόνο τα γονίδιά του αλλά και τις ρυθμιστικές περιοχές του γονιδιώματός του οι οποίες ελέγχουν αυτά τα γονίδια. Τα ιικά γονιδιώματα περικλείονται από περιοχές που ονομάζονται μακρές τελικές επαναλήψεις (Long Τerminal Repeats, LΤR) οι οποίες περιέχουν σειρά αλληλουχιών ικανών να ρυθμίσουν τόσο τα ιικά όσο και τα γονίδια του ξενιστή. Επί παραδείγματι, πολλά LΤR περιλαμβάνουν θέσεις πρόσδεσης ορμονών των ξενιστών τους, οι οποίες πιθανότατα εξελίχθηκαν στην προσπάθεια του ιού να ξεγελάσει τις άμυνες του ξενιστή.

Οι ρετροϊοί μπορούν να ενσωματωθούν κατ΄ επανάληψη μέσα στο γονιδίωμα του ξενιστή, οδηγώντας σε βαθμιαία συγκέντρωση ακόμη και 1000 ΕRV. Ενσωμάτωση τέτοιας έκτασης παρέχει τη δυνατότητα συμβιωγενετικής εξέλιξης. Οταν τα ΕRV έχουν πια ενσωματωθεί στο ανθρώπινο γονιδίωμα, η φυσική επιλογή θα δράσει επάνω τους, πετώντας αυτά που είναι επιζήμια για την επιβίωση του ξενιστή, αδιαφορώντας για αυτά που είναι ουδέτερα και επιλέγοντας δυναμικά εκείνα τα σπάνια που ενισχύουν την επιβίωσή του.

Οι περισσότερες ενσωματώσεις θα είναι αρνητικές ή δεν θα έχουν καμία επίδραση. Το ανθρώπινο γονιδίωμα βρίθει τέτοιων απομειναριών, τα οποία συχνά δεν είναι παρά τμήματα γονιδίων ή απλών μεμονωμένων LΤR. Αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει και την ύπαρξη των μεταθετών στοιχείων (retrotransposons) τα οποία εμφανίζονται με δύο τύπους: μακρά και κοντά στοιχεία τα οποία αποτελούν αποδομημένα τμήματα αρχαίων ιών.


Οι ιοί προστατεύουν τον πλακούντα!

Οσο για τη θετική επιλογή, αυτή μπορεί να διαπιστωθεί από την αναζήτηση ιικών γονιδίων ή ρυθμιστικών περιοχών που έχουν διατηρηθεί και αποτελούν πια μέρος του ανθρωπίνου γονιδιώματος, και γνωρίζουμε πολλές τέτοιες αλληλουχίες. Οι πρώτες που ανακαλύφθηκαν αποτελούν τα απομεινάρια ενός ρετροϊού που έπληξε το γονιδίωμα των πρωτευόντων θηλαστικών περίπου πριν από 40 εκατομμύρια χρόνια και έδωσε γένεση σε αυτό που ονομάζουμε οικογένεια W των ΕRV. Το ανθρώπινο γονιδίωμα περιέχει περί τις 650 τέτοιες ενσωματώσεις. Μια από αυτές εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 7 και περιέχει ένα γονίδιο που ονομάζεται syncytin-1. Το γονίδιο αυτό κωδικοποιούσε αρχικά για μια πρωτεΐνη του ιικού περιβλήματος, η οποία σήμερα είναι κεφαλαιώδους σημασίας για τη λειτουργία του ανθρώπινου πλακούντα. Η έκφραση του γονιδίου syncytin-1 ρυθμίζεται από δύο LΤR, το ένα προέρχεται από τον αρχικό ιό και το άλλο από έναν δεύτερο ιό που ονομάζεται ΜaLR. Ετσι, διαθέτουμε μια αμιγώς ιική γενετική μονάδα η οποία παίζει ζωτικότατο ρόλο στην ανθρώπινη βιολογία.

Αντίστοιχα παραδείγματα υπάρχουν πολλά. Ακόμη, ένα γονίδιο που παίζει καθοριστικό ρόλο στη δημιουργία του ανθρώπινου πλακούντα, το syncytin-2, έχει προέλθει από ιό και το ίδιο ισχύει για τουλάχιστον άλλα έξι τα οποία συμβάλλουν στην εύρυθμη λειτουργία του. Υπάρχουν επίσης προκαταρκτικές ενδείξεις ότι ΗΕRV παίζουν ρόλο στην εμβρυϊκή ανάπτυξη. Το αναπτυσσόμενο ανθρώπινο έμβρυο εκφράζει γονίδια από δύο διαφορετικές κλάσεις ΗΕRV και μάλιστα σε μεγάλα ποσά, παρά το γεγονός ότι η λειτουργία τους παραμένει άγνωστη. Ακόμη περισσότερο, έχει διαπιστωθεί ότι η άρση της δράσης μιας κατηγορίας μεταθετών στοιχείων με φαρμακευτική παρέμβαση σε έμβρυα ποντικού αναστέλλει την ανάπτυξή τους οριστικά. Το παραπάνω εύρημα είναι δηλωτικό του ρόλου του μεταθετού στοιχείου στην πρώιμη ανάπτυξη των θηλαστικών.


«Ιικά» ρυθμίζεται και ο εγκέφαλος

Φαίνεται επίσης ότι τα ΗΕRV παίζουν ρόλο και στην κανονική κυτταρική φυσιολογία. Ανάλυση της έκφρασης των γονιδίων του εγκεφάλου έδειξε ότι πολλές οικογένειες ΗΕRV λαμβάνουν μέρος στην κανονική λειτουργία του οργάνου. Π.χ., τα γονίδια syncytin-1 και syncytin-2 εκφράζονται εκτενώς στον εγκέφαλο, αν και η λειτουργία τους δεν έχει διευκρινιστεί.

Αλλες έρευνες έχουν δείξει ότι το 25% των ανθρώπινων ρυθμιστικών αλληλουχιών περιέχει ιικά στοιχεία, πυροδοτώντας την υπόθεση ότι τα ΗRV συμβάλλουν καθοριστικά στη γονιδιακή ρύθμιση. Υποστηρικτικά αυτής της άποψης είναι ευρήματα που δείχνουν ότι LΤR συγκεκριμένων ΗΕRV εμπλέκονται στη μεταγραφή σημαντικών πρωτεϊνών. Π.χ., το γονίδιο της β-αιμοσφαιρίνης, το οποίο κωδικοποιεί για ένα από τα δύο συνθετικά της αιμοσφαιρίνης, είναι μερικώς υπό τον έλεγχο ενός LΤR με ρετροϊική προέλευση.

Η απάντηση στο παράδοξό μας είναι τώρα ξεκάθαρη: το ανθρώπινο γονιδίωμα έχει εξελιχθεί σαν μια holobiontic μονάδα σπονδυλοζώων και ιών. Δεν είναι λοιπόν περίεργο ότι οι ερευνητές που έχουν κάνει τις ανακαλύψεις που περιγράψαμε παραπάνω σχεδιάζουν τώρα ένα πλήρες ερευνητικό πρόγραμμα που θα διερευνήσει τη συμβολή των ιών στην ανθρώπινη βιολογία.

Σημειωτέον δε, ότι αυτή η virolution (δηλαδή «ιο-εξέλιξη») συνεχίζεται ακόμη. Ο ΗΙV ανήκει σε μια κατηγορία ιών οι οποίοι ονομάζονται lentiviruses. Ως πρόσφατα οι βιολόγοι πίστευαν ότι οι εν λόγω ιοί δεν μπορούσαν να ενσωματωθούν, αλλά σήμερα γνωρίζουμε ότι έχουν ήδη ενσωματωθεί στα γενετικά κύτταρα κουνελιών και λεμουρίων. Αυτό σημαίνει ότι και ο ΗΙV-1 έχει τη δυνατότητα να εισέλθει στα ανθρώπινα γενετικά κύτταρα, και ίσως οδηγήσει την ανθρώπινη εξέλιξη σε απροσδόκητες κατευθύνσεις. Είναι ένας λοιμόςγια μας, αλλά θα μπορούσε να αποδειχθεί ζωτικής σημασίας για τη βιολογία των απογόνων μας.

Ο Frank Ryan είναι ερευνητής στο Πανεπιστήμιο του Sheffield και συγγραφέας του βιβλίου «Virolution».

Δεν υπάρχουν σχόλια:

Δημοσίευση σχολίου